Sa 20 godina, Depp se vjenčao sa Lori Anne Allison, kozmetičarkom u filmskim studijima. Međutim ovaj brak vrlo brzo propada, kao i Deppova glazbena karijera. Tijekom braka, Lori ga upoznaje sa Nicolas Cageom, koji Deppa navodi na glumacku karijeru. Ubrzo Depp potpisuje ugovor sa Cageovim agentom i slijedi njegov glumački debi u hit hororu "Strah u Ulici brijestova".

U medijima je smatran za "lošeg dečka", a njegove partnerice, Winona Ryder i Kate Moss, često su potvrđivale te navode. Godine 1998, Deppova partnerica postaje Vanessa Paradis. O fasciniranosti ljudi i medija njegovim likom svjedoči veliki naslov o neredu koji je Depp napravio u jednom njujorškom hotelu, naslov koji je izašao umjesto vijeesti o invaziji na Grenadu u New York Post-u.

Godine 1996. imao je svoj režiserski debi. Film "Brave" bio je njegov prvijenac, u kojem je Marlon Brando igrao sporednu mušku ulogu. Svoju ljubav prema glazbi nije ugasio; naprotiv, osnovao je bend "P", sa kojim je povremeno svirao u vlastitim klubovima i restoranima, koje je kupovao u različitim dijelovima svijeta. Posljednjih nekoliko godina, on i Vanessa žive u Parizu. Sredinom 1999. godine, ovaj par je dobio kćerku, a 2002. sina.

Najznačajnija glumačka ostvarenja imao je u filmovima Edward Škaroruki, Ed Wood, Don Juan, Deveta vrata, Čokolada, Iz pakla, Pirati s Kariba te najnoviji Charlie i tvornica čokolade.